Репарация: это что? Механизмы репарации ДНК. Этаден – эффективный стимулятор репаративных процессов

Действующее вещество: 10 г диоксометилтетрагидропиримидина.

Вспомогательные вещества: вазелин медицинский, ланолин безводный, вода для инъекций.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Обладает анаболической и антикатаболической активностью. Ока-зывает противовоспалительное действие. Нормализуя нуклеиновый обмен, ускоряет процессы клеточной регенерации в ранах, ускоряет рост и грануляционное созревание ткани и эпителизацию. При наруж-ном применении обладает фотопротекторными свойствами.

Показания к применению:

Вялозаживающие раны, (термические, химические, луче-вые), буллезные дерматиты. Метилурацил может использоваться с про-филактической целью для предупреждения реакций кожи при облуче-нии новообразований с невысокой радиочувствительностью, уменьше-ния и поздних сращений стенок (окклюзии) влагали-ща - в случае новообразований гениталий.

Способ применения и дозы:

Наружно. Местно. Для лечения острых буллезных лучевых дерматитов, ожогов, ран и язв препарат применяют наружно, который совместим с наружными аппликациями сульфаниламидов, антибиотиков и антисептических средств.

Мазь наносят на поврежденные участки тонким слоем в коли-честве по 5 - 20 г ежедневно в течение 15-30 дней. В случае лучевой терапии новообразований гениталий для профи-лактики и лечения радиоэпителиита мазь используют в рыхлых тампо-нах. Курс лечения индивидуален.

Особенности применения:

Применение при беременности и период лактации - применение препарата в периоды беременности и лактации воз-можно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Побочные действия:

Аллергические реакции в виде зуда, гиперемии и кратковремен-ного жжения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Препарат совместим с наружными аппликациями антибактериаль-ных и антисептических средств.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату, избыточность грану-ляций, детский возраст.

С осторожностью - беременность и период лактации.

Условия хранения:

Список Б. В сухом месте при температуре не выше 15 °С. В недоступном для детей месте. Срок годности 3 года 6 мес. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска:

Без рецепта

Упаковка:

Мазь для местного и наружного применения 10%. 25 г помещают в тубы алюминиевые. Каждую тубу вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

для студентов к практическим занятиям по патологической анатомии

на кафедре патологической анатомии с секционным курсом и

курсом патологии

II курс стоматологический факультет
Тема : «Регенерация и репарация. Процессы адаптации и компенсации».
1. Цель занятия. Изучить виды, механизмы развития, проявления, исход и значение регенерации, репарации, адаптации и компенсации.
2. Требования к уровню студента по освоению дисциплины - патологическая анатомия. Студент должен знать:

1. Регенерация: определение, виды, типы, механизмы развития, морфологическая характеристика, функциональное значение.

2. Общую характеристику процессов адаптации, основные механизмы их развития.

3. Классификацию процессов адаптации.

4. Причины, механизм развития, функциональное значение, макро- и микроскопические проявления гипертрофии. Стадии компенсаторной гипертрофии.

5. Причины, механизм развития, функциональное значение, макро- и микроскопические проявления гиперплазии.

6. Причины, механизм развития, функциональное значение, макро- и микроскопические проявления атрофии.

7. Причины, механизм развития, функциональное значение, макро- и микроскопические проявления метаплазии. Значение метаплазии в канцерогенезе.

8. Причины, механизм развития, функциональное значение, макро- и микроскопические проявления дисплазии доброкачественной интраэпителиальной неоплазии) эпителия.
Теоретические основы.

Репарация

Репарация - процесс восстановления целостности ткани. Репарация тесно связана с воспалением, поскольку является его закономерным исходом. Репарацию трудно дифференцировать с пролиферативной фазой воспаления. Воспаление и репарация разделены лишь условно, так как пролиферация клеточных элементов и прежде всего фибробластов в очаге воспаления начинается уже в 1-е сутки после повреждения.

Существует три варианта репарации поврежденной ткани:

регенерации паренхиматозных клеток;

Поврежденная ткань замещается путем заполнения дефекта соединительной тканью (рубцевание);

Поврежденная ткань восстанавливается в результате комбинации этих двух процессов.

То, какой вариант репарации имеется в каждом конкретном случае, зависит от многих условий, но в первую очередь от размеров повреждения и способности клеток данной ткани к пролиферации (регенерации).

По способности к регенерации все клетки могут быть разделены на три вида:

лабильные клетки, сохранившие способность пролиферировать и тем самым поддерживать тканевый гомеостаз. Такой тип клеток характерен для тканей с высоким уровнем гибели клеток в физиологических условиях, например для лимфоидной и костномозговой ткани, эпителиальной ткани слизистых оболочек;

стабильные клетки имеют ограниченную способность к пролиферации, они могут регенерировать в случае повреждения, но в обычных условиях не делятся. Печень, поджелудочная железа, почки, эндокринные железы и кровеносные сосуды построены из стабильных клеток. Для восстановления нормальной структуры в данных органах имеет значение сохранение целостности базальной мембраны;

перманентные клетки не обладают способностью делиться. К таким клеткам относятся нейроны и кардиомиоциты.

В органах и тканях, построенных из лабильных клеток, возможна репарация с полным восстановлением целостности и структуры ткани, получившая название реституции. В органах и тканях из стабильных клеток реституция не всегда возможна, поэтому в них нередко происходит восстановление целостности ткани в очаге повреждения с образованием соединительной ткани, т. е. рубца. Такой тип репарации назван неполной репарацией, или субституцией. Наконец, при гибели кардиомиоцитов и нейронов возможно только неполное заживление - субституция - с образованием фиброзного (в миокарде) или глиального (в нервной ткани) рубца.

Различают 4 компонента процесса заживления с образованием соединительной ткани:

Новообразование кровеносных сосудов (ангиогенез);

Миграция и пролиферация фибробластов;

Продукция внеклеточного матрикса;

Созревание соединительной ткани.

Процесс восстановления начинается в раннюю фазу воспаления. Иногда уже через 24 ч после повреждения пролиферируют фибробласты и эндотелиальные клетки, образуя (через 3-5 дней) специализированный тип ткани (грануляционную ткань), которая играет главную роль в рубцевании. Эта ткань называется грануляционной потому, что, располагаясь на поверхности раны, она имеет зернистый (гранулярный) вид. Для нее характерна пролиферация вновь образованных мелких кровеносных сосудов и фибробластов. Множественные изгибы мелких сосудов макроскопически выглядят сероватыми зернами (гранулами). Новые сосуды образуются от существующих почкованием или ответвлением. Этот процесс называют ангиогенезом, или неоваскуляризацией.

В развитии новых капилляров различают 4 этапа:

Протеолитическое разрушение базальной мембраны сосудов с образованием капиллярных отростков и одновременной миграцией клеток;

Миграция эндотелиальных клеток в направлении ангиогенного стимула;

Пролиферация эндотелиальных клеток сразу после миграции клеток;

Созревание эндотелиальных клеток и их организация в капиллярные трубки.

Вновь образованные сосуды имеют проницаемые межэндотелиальные контакты, допускающие выход белков и эритроцитов из сосудистого русла. Поэтому грануляционная ткань нередко бывает отечной.

Некоторые факторы могут стимулировать ангиогенез, в том числе оФРФ и фактор роста эндотелия сосудов; оФРФ выделяется активированными макрофагами и может влиять на любые этапы ангиогенеза. Фактор роста эндотелия сосудов продуцируют опухолевые клетки; он вызывает как ангиогенез, так и повышение проницаемости сосудов (влияет на опухолевый ангиогенез и рост кровеносных сосудов в норме), а также участвует в хроническом воспалении и заживлении ран. Миграцию фибробластов к месту повреждения и их одновременную пролиферацию вызывают факторы роста и фиброгенные цитокины, которые образуются макрофагами. Некоторые из этих факторов роста стимулируют синтез коллагена и других молекул соединительной ткани, а также модулируют синтез и активацию металлопротеиназ и ферментов, участвующих в разрушении компонентов внеклеточного матрикса.

Когда происходит значительная утрата клеток и тканей, например при инфаркте, изъязвлении, образовании абсцесса, а также поверхностных ранах с большими дефектами тканей, репаративные процессы затруднены. Основной проблемой во всех этих случаях является значительный дефект ткани, который должен быть замещен. Регенерация паренхиматозных клеток не может полностью восстановить оригинальную архитектонику. Обильная грануляционная ткань растет с краев, формируя рубец. Такое заживление ран называют заживлением вторичным соединением, или вторичным натяжением.

Заживление ран

Классическим примером полного заживления ран является заживление чистых неинфицированных хирургических разрезов, соединенных с помощью хирургического шва. Такое заживление называют первичным соединением, или заживлением первичным натяжением. При этом последовательно развиваются следующие изменения:

Заполнение дефекта свертками крови, содержащими фибрин и клетки крови;

Дегидратация поверхности свертка крови с образованием струпа, закрывающего рану;

Инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами и резорбция тканевого детрита;

Пролиферация базальных кератиноцитов, фибробластов и миофибробластов, стягивающих края раны;

Синтез компонентов базальной мембраны базальными кератиноцитами;

Формирование непрерывного тонкого слоя эпителия;

Смена лейкоцитарной инфильтрации на макрофагальную.

Вторичное заживление отличается от первичного следующими признаками:

Значительные тканевые дефекты вначале заполняются большим количеством фибрина и остатков некротизированных тканей, а также экссудатом, которые должны быть удалены. Следовательно, развивается более интенсивная воспалительная реакция;

Образуется значительно большее количество грануляционной ткани. Когда крупные дефекты имеются в более глубоких тканях (например, в органах), формируется грануляционная ткань, которая утилизирует остатки разрушенной ткани, так как поверхностный дренаж отсутствует;

Возможно особенностью, которая позволяет легче всего отличить первичное заживление от вторичного, является феномен сжатия раны. Последний наблюдается при больших раневых поверхностях. Сжатие связывают с наличием миофибробластов - измененных фибробластов, которые имеют ультраструктурные характеристики гладкомышечных тканей и экспрессируют гладкомышечный актин (SMA), нехарактерный для типичных фибробластов.

Таким образом, заживление ран является сложным феноменом, включающим острое воспаление, регенерацию паренхиматозных клеток, миграцию и пролиферацию как паренхиматозных, так и соединительнотканных клеток, синтез белков внеклеточного матрикса, перестройку соединительной ткани и паренхиматозных компонентов, а также коллагенизацию и натяжение раны. В основе большинства этих процессов лежат уже описанные факторы и механизмы: медиаторы острого воспаления, факторы роста и взаимодействие клеток с внеклеточным веществом в процессе миграции клеток, их пролиферации и дифференцировки, а также механизмы ангиогенеза и фиброза.
ПРОЦЕССЫ АДАПТАЦИИ. ГИПЕРПЛАЗИЯ. ГИПЕРТРОФИЯ. АТРОФИЯ. МЕТАПЛАЗИЯ

В процессе восстановления тканей выделяют регенерацию, т. е. возмещение утраченных элементов клетками того же типа, иногда без нанесенного повреждения, и рубцевание - замещение дефекта сначала грануляционной, затем зрелой волокнистой (фиброзной) соединительной тканью (фибропластика, фиброплазия) с образованием рубца. В большинстве случаев восстановления оба процесса сочетаются. Кроме того, и регенерация, и фибропластика обусловлены весьма схожими механизмами, включающими миграцию клеток, пролиферацию, дифференцировку и клеточно-матриксные взаимодействия.

Дифференцировка - процесс реализации генетически обусловленной программы формирования специализированного фенотипа (т. е. совокупности характерных морфофункциональных, цитогенетических, биохимических и других признаков) клеток, отражающего их способность к выполнению тех или иных профильных функций. Фенотип клетки - это результат согласованного функционального выражения определенного набора генов.

В большинстве тканей взрослого организма объем популяции тех или иных клеток обусловлен степенью их пролиферации, дифференцировки и гибели. Увеличение числа клеток может быть вызвано либо повышением темпа их пролиферации, либо снижением темпа гибели. Клетки тканей человека разделяют на 3 группы: непрерывно делящиеся (лабильные), покоящиеся (стабильные) и неделящиеся (перманентные) клетки.

Непрерывно делящиеся (лабильные) клетки совершают свой цикл путем перехода от одного митоза к другому, затем к следующему и т. д. Их назначение заключается в возмещении тех клеток, которые подвергаются непрерывному разрушению или слущиванию. В большинстве тканей физиологическое обновление (регенерация) осуществляется из популяций, берущих начало от стволовых клеток. Последние генетически фиксированы в недифференцированном состоянии и имеют неограниченную способность к делению. Одна часть их потомков остается во фракции лабильных клеток, другая часть проходит через этапы дифференцировки. Для того чтобы не было избыточного или недостаточного воспроизведения таких потомков, стволовые клетки, а также их производные - лабильные клетки с помощью рецепторов воспринимают из своего микроокружения сигналы, регулирующие число непрерывно делящихся клеток. При этом большую или меньшую часть лабильных клеток эти сигналы могут "направить" по пути дифференнировки, когда клетки теряют способность к делению. Такое согласованное взаимодействие в микроокружении называется межклеточной интеграцией.

Популяция, или линия, однопрофильных (дифференцированных в одном и том же направлении) клеток, потомков одной стволовой клетки, образует клон. Совокупность, или система интегрированных однопрофильных клонов, составляет дифферон. Последний является уже более крупной составной частью ткани. Ткань - это частная морфофункциональная система организма, состоящая из одного или нескольких (разнопрофильных) согласованно взаимодействующих дифферонов и обладающая специфическими функциями. Органоспецифическая ткань, определяющая фенотип, т. е. совокупность признаков органа, обозначается как паренхима, а опорная ткань, в которой проходят сосуды, нервы и др., - как строма. В составе эпидермиса имеются три дифферона: доминирующий, профильный, т. е. кератиноцитарный; меланоцитарный, специализированный совершенно иначе; дифферон макрофагальных белых отростчатых эпидермоцитов (клеток Лан-герганса), тоже обладающий специализированными признаками. Известно также, что в состав многих эпителиев пищеварительного, дыхательного и мочевыводящего трактов входят диффероны рассеянных нейроэндокринных клеток. Все вместе они образуют диффузную эндокринную систему. Нейроэндокринные клетки обнаруживают при импрегнации солями серебра, а также с помощью иммуногистохимических реакций на какой-либо продукт этих клеток. Нейроэндокринные клетки выделяют в кровь и лимфу, реже в выводной проток или в полость неироамины и белковые (олигопептидные) гормоны путем поглощения и декарбоксилирования предшественников амина (сокращенно APUD). Отсюда появились другие названия для нейроэндокринных дифферонов и клеток: APUD-систе-ма, апудоцитарные диффероны, апудоииты. Нейроэндокринных дифферонов в указанных эпителиях значительно меньше, чем профильных эпителиоцитов. Иногда они развиты настолько слабо, что их клетки трудно обнаружить. Однако из этих клеток все же могут развиваться специфические опухоли (карциноиды, апудомы), в которых апудоциты доминируют.

Покоящиеся (стабильные) клетки. Им свойственна низкая митотическая активность. Однако в ответ на действие различных митогенных стимулов эти клетки способны к весьма быстрому размножению и восстановлению первоначальной ткани. Полагают, что они находятся в фазе клеточного цикла G o , но при стимуляции могут перейти в фазу G,. К покоящимся относятся паренхиматозные клетки многих органов: печени, почек, поджелудочной железы, а также мезенхимальные клетки - фибробласты, гладкомышечные клетки и эндотелий сосудов. Способность стабильных клеток к регенерации лучше всего иллюстрируется на примере регенерации печени после гепатэктомии либо вследствие вирусного, токсического или химического повреждения.

Несмотря на то что и лабильные, и стабильные клетки могут регенерировать, полное восстановление предсуществовавшей нормальной структуры не происходит. Для правильно организованной регенерации паренхимы нужна подлежащая и поддерживающая строма, формирующая необходимый каркас и участвующая в кровоснабжении растущей ткани. В частности, при регенерации эпителиев очень важна "каркасная" роль базальной мембраны, без которой не восстанавливается первоначальный порядок расположения делящихся эпителиоцитов (полярная ориентация, послойное напластование и др.). При незначительных вирусных поражениях печени сохранившийся стромальный остов обусловливает возможность полного восстановления долек органа, а абсцесс печени, расплавляющий паренхиму и строму, заканчивается рубцеванием.

Клетки соединительнотканного и мезенхимального происхождения - фибробласты, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, хондроциты и остеоциты - являются покоящимися. Однако в ответ на повреждение все они способны к пролиферации. Особенно это касается фибробластов, иногда делящихся настолько интенсивно, что это приводит к формированию рубцовых полей.

Неделящиеся, или неизменные (перманентные), клетки уже прошли клеточный цикл и в родившемся и живущем организме не могут подвергнуться митотическому делению. К этой группе относятся нейроны, клетки поперечнополосатых мышечных волокон и кардиомиоциты. Если нейроны головного мозга разрушаются, то они утрачиваются навсегда. Замещение происходит за счет опорных элементов мозговой ткани, глиальных клеток. Скелетная мускулатура обладает некоторой способностью к регенерации, которая обычно осуществляется путем трансформации сателлитных клеток, находящихся в прослойках эндомизия (внутримышечной рыхлой стромы). Если в эксперименте на млекопитающих можно добиться хорошего сопоставления и фиксации разорванных мышечных волокон, то возможно достичь и отличного сращения, однако в медицинской практике это происходит исключительно редко. Что касается клеток миокарда, то их возможности регенерации ограничены. Поэтому все повреждения (инфаркты миокарда) заканчиваются рубцеванием.

Важную роль в пролиферативных и адаптационных тканевых изменениях играют факторы роста. В настоящее время их относят к системе цитокинов. Некоторые из полипептидных факторов роста действуют на клетки многих типов, а другие - только на определенные мишени. Помимо пролиферации, факторы роста влияют на движение, сократимость и дифференцировку клеток. Этот эффект может иметь столь же важное значение для восстановительных процессов и заживления ран, как и воздействия, способствующие росту.

Факторы роста действуют с помощью сигналов эндо-, пара- или аутокринного характера. Паракринная стимуляция чаще встречается при восстановлении соединительной ткани в заживающих ранах, в которых фактор, продуцированный клетками одного типа, стимулирует рост прилегающих клеток других типов. Именно так действуют на фибробласты факторы роста, вырабатываемые макрофагами. Однако многие клетки снабжены рецепторами для эндогенно вырабатываемых факторов роста (аутокринная стимуляция). Такой эндогенный механизм играет определенную роль при компенсаторной эпителиальной гиперплазии, а также при опухолевом росте.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и фактор некроза опухоли а (ФНОа). ЭФР впервые обнаружили благодаря его спо­собности вызывать преждевременное прорезывание зубов и раскрытие век у новорожденных лабораторных мышей. Он является митогеном in vitro для эпителиальных клеток многих типов, а также для фибробластов, вызывая в то же время in vivo деление гепатоцитов. Это фактор прогрессии, стимулирующий клетки к митозу путем связывания со специфическими тирозинкиназными рецепторами на плазмолемме. Рецептором ЭФР является c - erb B 1. ЭФР всегда можно определить в различных секретах и тканевых жидкостях.

ФНОа первоначально выделили из клеток саркомы, вызванной вирусом в эксперименте. В этой связи возникла мысль об участии данного фактора в малигнизации нормальных клеток. Позднее обнаружили, что он на значительном протяжении (своей молекулы) гомологичен (т. е. имеет структурное сходство или соответствие) с ЭФР, связывается с рецептором последнего и осуществляет большинство из активирующих функций ЭФР.

Тромбоцитарный фактор роста (ТцФР) - белок, молекула которого состоит из двух цепей - А и В. Он сохраняется в ос-гранулах тромбоцитов и освобождается при активации этих клеток. ТцФР также может продуцироваться активированными макрофагами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, моноцитами, что наблюдается при воспалении. Этот фактор связывается со специфическими рецепторами двух типов - аир - обладающими протеинкиназной актив­ностью. Но в отличие от ЭФР он запускает клеточный цикл, действуя как фактор компетенции. Поэтому для митогенеза ему нужны факторы прогрессии (ЭФР, инсулин).

Семейство факторов роста фибробластов (ФРФ) впервые было описано как группа митогенов фибробластов после того, как эти факторы удалось выделить из головного мозга и гипо­физа быков. Обе формы - основный и кислый ФРФ (оФРФ и кФРФ) - представляют собой семейство полипептидных факторов роста со многими видами активности дополнитель­но к той, которая стимулирует рост. В частности, оФРФ способен запускать все этапы формирования новых сосудов (ангиогенез). Обнаружено тесное родство ФРФ с гепарином (ге-паринсвязывающими факторами роста) и другими анионными молекулами. Эти факторы хорошо связываются со структурами внеклеточного матрикса; оФРФ определяется в экстрактах, взятых из многих органов, и вырабатывается активированными макрофагами, кФРФ выявляется в нервной ткани.

Трансформирующий фактор роста р (ТФРр) и связанные с ним факторы роста. ТФРр относится к семейству гомологичных (сходных) полипептидов, включающему три изоформы указанного фактора (ТФРр 1-3), а также такие факторы, обладающие разнообразными функциями, как морфогенетиче-ский белок кости и мюллеровский ингибиторный фактор. ТФРр 1 распространен у млекопитающих и оказывает разные и часто противоположные воздействия. In vitro , т. е. в культуре тканей, он является ингибитором роста для большинства типов эпителиоцитов. Но действие на пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток различное. В низких концентрациях этот фактор вызывает синтез и секрецию ТцФР и, таким образом, обладает непрямым митогенным действием. При высоких концентрациях он тормозит рост благодаря своей способности ингибировать экспрессию рецепторов ТцФР. ТФРр вызывает также хемотаксис фибробластов, а также продукцию коллагена и фибронектина этими клетками. Одновременно он тормозит расщепление коллагена путем снижения уровня протеаз и повышения количества ингибиторов этих протеолитических ферментов. Все указанные функции способствуют фиброгенезу или фибропластике. Поэтому понятно, что ТФРр вовлечен во всевозможные варианты фиброза или склероза при хронических воспалительных процессах. Этот фактор вырабатывается клетками различных типов: тромбоцитами, эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами и макрофагами.

Другие цитокины. Наличие ряда похожих функций у двух групп медиаторов (факторов роста и других цитокинов) делает различия между ними несущественными. Например, ИЛ-1 и ФНОа являются для фибробластов митогенными факторами и стимулируют их хемотаксис. Кроме того, они вызывают синтез коллагена и коллагеназы, и поэтому известны как фиброгенные цитокины.

Клетки растут, передвигаются и дифференцируются в тесном контакте с внеклеточным матриксом. Известно, что мат-рикс оказывает решающее влияние на все эти функции. На его долю приходится значительная часть объема любой ткани. Внеклеточный матрикс состоит из структурных фибриллярных белков и интерстициального (межуточного) матрикса. Фибриллярные структурные белки представлены коллагеном разных типов и эластином. Интерстициальный матрикс образован адгезивными гликопротеинами, заключенными в гель из протеогликанов и гликозаминогликанов. Он обеспечивает тургор (эластичность) мягких тканей и ригидность (жесткость, неподатливость) скелета. В частности, к интерстициальному матриксу относят базальные мембраны, окружающие эпителиальные, эндотелиальные и гладкомышечные структуры. Ба-зальная мембрана играет также роль субстрата, способствую­щего адгезии, миграции и пролиферации клеток, а также непосредственно влияющего на форму, расположение и некоторые функции клеток.

Коллаген. Молекулы всех типов коллагена состоят из тройной спирали, имеющей три полипептидных а-цепи, в которых содержатся повторяющиеся последовательности Gly - x - y . Около 30 а-цепей формируют примерно 15 типов коллагена. Некоторые типы образуют волокна, например типы I, II и V так называемого интерстициального, или фибриллярного, коллагена. Другие, например тип IV, являются нефибриллярными и входят в состав базальных мембран. Интерстициальные коллагены составляют большую часть всей соединительной ткани в заживающих ранах, а также в рубцах.

Адгезивные гликопротеины - белки, имеющие структурные различия, их главным свойством является способность связываться с другими компонентами внеклеточного матрикса, с одной стороны, и со специфическими интегральными белками плазмолеммы - с другой. Таким образом, они связывают компоненты внеклеточного матрикса с клетками и между собой. Группа этих белков включает фибронектин, ламинин, тромбоспондин и другие субстанции.

Фибронектин - крупномолекулярный, многофункциональный гликопротеин, молекула которого состоит из двух цепей, удерживаемых дисульфидными связями. Огромная молекула фибронектина способна одновременно связываться с клеточной поверхностью, базальными мембранами и внеклеточным матриксом. Фибронектин вырабатывается фибробластами, моноцитами, эндотелиоцитами и некоторыми другими клетками. Он связывается с несколькими компонентами внеклеточного матрикса - коллагеном, фибрином, гепарином и протеогликанами - посредством специфических доменов (участков аминокислотной последовательности), а также с поверхностью клеток - посредством интегриновых рецепторов (интегрины - трансмембранные гликопротеины, состоящие из а- и (3-цепей, внутриклеточные домены которых взаимодействуют в зонах адгезии с элементами цитоскелета, например талином, винкулином, а-актином, для сигнального прикрепления клеток, их передвижения или дифференцировки). Внеклеточные домены интегринов связываются с фибронек-тином путем распознавания специфической аминокислотной последовательности трипептидной аргинин-глицин-аспараги-новой кислоты, которая предположительно играет ключевую роль в клеточной адгезии. Интегрины а и (3 соединяют внеклеточный матрикс с сократительными элементами (актином) через различные белки цитоскелета. Таким образом, считается, что фибронектин непосредственно участвует в прикреплении, распространении и миграции клеток. Кроме того, он мо­жет повышать чувствительность определенных клеток, например эндотелиоцитов капилляров, к пролиферативным стимулам факторов роста.

Ламинин - гликопротеин находящийся в основном в базальных мембранах, имеющий большую молекулярную массу, стабилизирующий структуру базальной мембраны путем формирования мостиков между коллагеном IV типа, фибронекти-ном и гепарансульфатпротеогликаном. Через интегриновые рецепторы ламинин связывается с клеточной поверхностью, обеспечивая, подобно фибронектину, прикрепление клеток к субстратам соединительной ткани. In vitro он влияет на рост, выживание, дифференцировку и подвижность клеток многих типов. В культуре эндотелиальных клеток, подвергшихся воздействию ЭФР, этот белок регулирует формирование капиллярных трубочек, т. е. узловое событие в ангиогенезе. Другие белки внеклеточного матрикса тоже способны стимулировать образование капилляров in vitro .

Протеогликаны являются еще одним компонентом внеклеточного матрикса и состоят из гликозаминогликанов, в частности дерматан- и гепарансульфатов, ковалентно связанных с протеиновым стержнем. В тканях находятся также гликозаминогликаны без белкового стержня, например гиалуроновая кислота. Эти вещества играют разную роль в регуляции структуры и проницаемости соединительной ткани. Протеогликаны могут быть также интегральными (связывающими) мембранными белками. Например, синдекан, интегральный мембранный гликопротеин, связывает коллаген, фибронектин, тромбоспондин и оФРФ. Он связывается также с актином цитоскелета и поддерживает дифференцировку клеточных слоев в многослойных эпителиях.

В нормальных условиях клетки должны постоянно адаптироваться к изменениям, происходящим в их микроокружении. Физиологическая адаптация представляет собой тот или иной ответ клеток на нормальную стимуляцию гормонами или эндогенными биохимическими субстанциями, например увеличение железистой ткани молочной железы и наступление периода лактации при беременности. При патологической адаптации могут быть использованы те же механизмы, но они направлены на обеспечение выживания клетки в новом микроокружении и на защиту от повреждения. В этой связи можно рассматривать адаптацию клеток как некое промежуточное состояние между нормальной клеткой вне стресса и поврежденной, подвергшейся какому-либо избыточному воздействию. Важнейшими процессами тканевой адаптации являются гиперплазия, гипертрофия, атрофия и метаплазия.

Гиперплазия

Гиперплазия представляет собой повышение числа клеток в органе или ткани, которые вследствие этого могут увеличиваться в объеме. Гиперплазия бывает

Физиологическая гиперплазия. Этот процесс подразделяется на гормональную и компенсаторную. Гормональная гиперплазия - пролиферация эпителиальных структур в молочной железе или матке во время беременности.

Компенсаторная гиперплазия хорошо изучена на экспериментальной модели с парциальной гепатэктомией. Показано, что в нормальной печени лишь 0,5-1,0 % клеток способны к делению. Возрастание количества клеток, синтезирующих ДНК, отмечается через 12 ч после удаления части органа и достигает пика через 1-2 дня, когда около 10 % всех клеток могут участвовать в синтезе ДНК. Начало роста клеток связано со специфическим и последовательным повышением экспрессии протоонкогенов c - fos , c - myc , c - ras и др., участвующих в пролиферации. Постепенно синтез ДНК падает, и ко времени восстановления массы печени, в течение 1-2 нед, гепато-циты снова становятся покоящимися клетками. Имеются существенные признаки того, что пролиферация клеток зависит от воздействия полипептидных факторов роста. В качестве важнейших рассматривают два фактора: ТФРа и фактор роста гепатоцитов. Первый из них является митогенным для гепатоцитов в культуре тканей. Спустя 4-24 ч после парциальной гепатэктомии его экспрессия заметно повышается в оставшихся гепатоцитах. Второй фактор был впервые идентифицирован в сыворотке крови лабораторных крыс, перенесших ге-патэктомию. Он является еще более мощным митогеном для гепатоцитов, растущих в культуре, и относится к семейству ФРФ. Данный фактор вырабатывается непаренхиматозными клетками печени и мезенхимальными элементами других, внутренних органов. Прекращение роста клеток по достижении прежней массы печени вызывают местные, органные ингибиторы роста. Одним из них является ТФРр, продуцируемый непаренхиматозными клетками печени.

Кроме пролиферирующих дифференцированных гепатоцитов, печень взрослого человека содержит небольшую популяцию стволовых клеток, рассеянных по местам стыка печеночных балок и мельчайших сегментов желчевыносящего древа. В компенсаторной гиперплазии после гепатэктомии эти стволовые клетки важной роли не играют, но они дают начало пролиферирующим клеткам, появляющимся после некоторых токсических поражений печени.

Патологическая гиперплазия. Большинство ее форм развивается при избыточной гормональной стимуляции или является следствием воздействий факторов роста на клетки-мишени. Иллюстрацией дисгормонального процесса следует железистая гиперплазия эндометрия. Известно, что после нормального менструального кровотечения наблюдается пик пролиферативной активности эндометрия, что можно рассматривать как репаративную регенерацию или физиологическую гиперплазию. Эта пролиферация обеспечивается действием гормонов гипофиза и эстрогенов яичников. В норме она останавливается повышенными уровнями прогестерона, обычно примерно за 10-14 дней до следующей менструации. Однако в некоторых случаях равновесие между содержанием эстрогенов и прогестерона может быть нарушено. Это приводит к абсолютному или относительному возрастанию уровня эстрогенов с последующей гиперплазией желез эндометрия. Несмотря на то что такая гиперплазия часто служит причиной ненормального менструального кровотечения, гиперпластический процесс остается все же обратимым: если стимуляция эстрогенами снижается, гиперплазия исчезает. В исходе патологической гиперплазии может произойти малигнизация (озлокачествление) ткани. Поэтому женщины с железистой или железисто-кистозной гиперплазией эндометрия в какой-то мере подвержены риску возникновения рака тела матки.

Гиперплазия является также важной частью реактивных процессов в соединительной ткани при заживлении ран, когда восстановлению ткани способствуют пролиферирующие фиб-робласты и капилляры. При этих процессах гиперплазия тоже обеспечивается факторами роста. Стимуляция последних отмечается и при вирусных инфекциях, например вызванных вирусом папиллом, возбудителем кожных бородавок. Эти бородавки в значительной степени состоят из гиперплазирован-ного эпителия.

Гипертрофия

Гипертрофия выражается в увеличении объема клеток, что приводит к возрастанию объема ткани и органа. Иными словами, гипертрофированный орган не содержит каких-то вновь произведенных клеток, а имеет только более крупные прежние клетки. Увеличение их объема обусловлено не повышенным всасыванием жидкости, приводящим к набуханию или отеку, а более выраженным по сравнению с нормой синтезом структурных компонентов клеток.

Гипертрофия бывает физиологической и патологической. Она развивается при повышенном функциональном запросе или специфической гормональной стимуляции. Физиологическое увеличение матки во время беременности сопровождается гипертрофией. Гипертрофия клеток стимулируется эстрогенами через рецепторы этих гормонов на гладкомышечных клетках матки. Рецепторы обеспечивают взаимодействие гормонов с ядерной ДНК, приводя к повышению синтеза гладкомышечных белков и увеличению объема гладкомышечных клеток. Это физиологическая гипертрофия вследствие гормональной стимуляции.

Примером адаптации служит увеличение массы сердечной или скелетной мышц. Волокна (или клетки) в обоих случаях способны к гипертрофии, поскольку для того, чтобы спра­виться с нагрузкой, они не могут адаптироваться к возросшим метаболическим требованиям с помощью не присущего им митотического деления. Внешние причины, приводящие к рабочей гипертрофии поперечнополосатых мышц, связаны с повышением функциональной нагрузки на орган. В сердце наиболее частым стимулом патологической рабочей гипертрофии миокарда является хроническая гемодинамическая перегрузка, обусловленная либо артериальной гипертензией, либо пороком сердца, чаще митральным или аортальным. В таких случаях масса сердца увеличивается до 350-500 г и более, толщина стенки левого желудочка превышает норму в 1,5-2 раза. В скелетной мышце стимулом физиологической рабочей гипертрофии является тяжелая, продолжительная и регулярная физическая нагрузка. И в случаях увеличения массы сердца, и при гипертрофии скелетной мускулатуры для достижения равновесия между запросами и функциональными возможностями волокон/клеток возрастает синтез белков и фи-ламентов. Повышенное количество миофиламентов позволяет лучше справляться с перегрузкой, причем с тем же уровнем метаболической активности на единицу объема клетки, что и в норме.

При гипертрофии изменяется не только объем мышечных клеток, но и их фенотип. В условиях перегрузки в этих клетках происходит переключение синтеза контрактильных (сократительных) протеинов на белковые формы, характерные для плодов и новорожденных. Все это приводит к снижению скорости сокращения гипертрофированных волокон. В ходе гипертрофии активируются также несколько других генов, включая некоторые ранние регуляторы роста, гены ответа на тепловой удар и факторы роста (ТФРр), а также ген предсердного натрийуретического фактора. Последний представляет собой пептидный гормон, который путем регуляции кровяного давления и выделения солей почками способствует уменьшению гемодинамической перегрузки сердца.

Что же служит пусковым стимулом для гипертрофии и изменений в экспрессии генов? В миокарде выделяют две группы сигналов: механические (растяжение) и трофические (действие полипептидных факторов роста и вазоактивных агентов - ангиотензина II, а-адренергических факторов). Каким бы ни был точный механизм гипертрофии миокарда, в конце концов гипертрофия достигает предела, за которым увеличение мышечной массы не будет компенсировать все возрастающую нагрузку, и тогда развивается сердечная недостаточность. На этой стадии в кардиомиоцитах возникают дистрофические изменения. Наиболее важными из них являются лизис и утрата миофибриллярных контрактильных элементов. До настоящего времени не объяснены ни природа факторов, лимитирующих продолжающуюся гипертрофию, ни механизмы дисфункции миокарда. Все это может быть обусловлено недостаточным кровоснабжением гипертрофированной мышцы, снижением окислительных способностей митохондрий, изменениями в синтезе и расщеплении белков или изменениями цитоскелета.

Несмотря на то что гипертрофия и гиперплазия являются двумя разными четко очерченными процессами, они часто встречаются вместе и могут быть вызваны одним и тем же фактором. Например, процессы роста в матке, вызванные эстрогенами, проявляются и в повышенном синтезе ДНК, и в увеличении толщины миометрия и эндометрия. В других случаях, наоборот, даже клетки, способные к делению (например, клетки почечного эпителия), претерпевают только гипертрофию, без гиперплазии. В этот феномен могут быть вовлечены ингибиторы роста, такие как ТФР(3. Что касается клеток, не способных к делению, например миокардиоиитов, то они могут подвергаться только гипертрофии. Показано, что ядра таких клеток содержат гораздо больше ДНК, чем нормальные миокардиоциты. Возможно это происходит потому, что данные клетки задержались в фазе G 2 без последующего вступления в митоз.

Атрофия

При атрофии уменьшается объем клеток, тканей и органов вследствие утраты некоторых частей и субстанций клеток. Атрофию трактуют как одну из форм адаптационных реакций. Среди причин атрофии выделяют недостаточную функциональную нагрузку, давление на ткань растущей опухолью или содержимым органа, утрату иннервации, снижение кровоснабжения, неадекватное питание, прекращение эндокринной стимуляции, старение.

Когда при переломе конечность иммобилизуют (обездвиживают) в гипсовом ложе, то через некоторое время развивается атрофия мышц. При закупорке камнем одного из мочеточников у больных мочекаменной болезнью в почке развивается гидронефроз, в ходе которого ткань почки постепенно атрофируется из-за давления накапливающейся мочой. В старости головной мозг (особенно его кора) претерпевает прогрессирующую атрофию, по-видимому, из-за того, что атеросклеротические бляшки в артериях мозга препятствуют адекватному снабжению кровью. Половые железы у старых людей тоже атрофируются вследствие снижения эндокринной стимуляции. Некоторые из атрофических изменений имеют физиологическую природу, другие - патологическую. Однако в основном изменения в клетках носят сходный характер, что выражается в таком уменьшении объема клеток, при котором возможно их выживание. При достижении соответствия между новым объемом и сниженными снабжением, питанием или трофической стимуляцией возникает новое динамическое равновесие. Ведь, несмотря на значительное снижение функции атрофичных клеток, последние еще не погибли. Сигналы, вызывающие атрофию, могут индуцировать и апоптоз. Это еще больше способствует потере массы органа. Так, именно апоптоз ведет к регрессии эндокринных органов после снижения гормональной стимуляции и к сморщиванию секреторных железистых структур после обструкции выводных протоков.

При атрофии сокращается количество структурных компонентов клетки. В ней становится меньше митохондрий и миофиламентов, уменьшается и объем эндоплазматической сети. Биохимические механизмы, обеспечивающие атрофию, расшифрованы недостаточно полно. Однако известно, что в нормальных клетках возникает регулируемое равновесие между синтезом и расщеплением белков. Атрофию могут вызвать или уменьшение синтеза, или повышенный уровень катаболизма белков или и то, и другое. Катаболизм белков способны вызвать инсулин, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны и простагландины. В расщеплении белков важную роль играют внутриклеточные нелизосомальные протеиназы, участвуют также белки теплового удара (убиквитин).

Во многих случаях атрофия сопровождается заметным увеличением количества аутофагических вакуолей или аутолизосом (аутофагия - разрушение клетки собственными лизосо-мальными ферментами). Эти вакуоли связаны с мембранами внутри клеток и содержат фрагменты клеточных компонентов: митохондрий, эндоплазматической сети и др. Указанные фрагменты в вакуолях проходят различные стадии разрушения, и в них освобождаются аутолизосомальные гидролитические ферменты. Затем остатки клеточных компонентов перевариваются. Аутофагические вакуоли могут формироваться очень быстро. Например, при экспериментальной окклюзии ветвей портальной вены, приносящих кровь в дольки печени, они возникают в гепатоцитах в течение 5-10 мин после прекращения венозного кровотока.

Некоторые клеточные обломки, находящиеся внутри аутолизосом, могут не поддаваться перевариванию и сохраняются в виде остаточных телец, своеобразных цитоплазматических саркофагов. Примером таких остаточных телец служат гранулы липофусцина. Накапливаясь в большом количестве, они придают ткани коричневую окраску. При макроскопии и в сочетании с атрофией органа (сердца или печени) при так называемой общей атрофии {истощении, или кахексии) этот процесс называется бурой атрофией.

Атрофия может прогрессировать вплоть до гибели клетки. Если снабжение кровью неадекватно уровню, поддерживающему жизнь даже значительно атрофированных клеток, наступают повреждение, затем разрушение клетки, а потом замещение освободившегося пространства соединительной или жировой тканью.

Метаплазия

Метаплазия - патологический процесс, при котором одна дифференцированная ткань замещается другой дифференцированной тканью в пределах одного гистиотипа: либо эпителиального, либо мезенхимального (нервным и мышечным тканям метаплазия не свойственна). Такое замещение имеет адаптационный характер. Появляющийся новый подтип эпителия или соединительной ткани лучше приспособлен к сложившемуся неблагоприятному микроокружению, нежели прежний естественный подтип.

Наиболее распространенной формой адаптационной метаплазии является замещение однослойного призматического или цилиндрического эпителия на многослойный плоский эпителий при каком-либо хроническом раздражении либо воспалении. Этот процесс, называемый также эпидермизацией, встречается в виде отдельных очажков, реже в виде крупных участков в бронхах у заядлых курильщиков. Аналогичные изменения возникают в эпителии при формировании камней в выводных протоках слюнных желез, поджелудочной железы, а также в желчных путях. Дефицит витамина А в тканях при авитаминозе различного происхождения вызывает эпидермизацию респираторного эпителия и выстилки мочевых путей. В последних, особенно в мочевом пузыре, плоскоклеточная метаплазия бывает и при хроническом воспалении. Если она сопровождается ороговением на участке вновь сформированного плоского эпителия, то внешне это может выглядеть в виде "белых бляшек", от которых возникло название "лейкоплакия".

В приведенных примерах более прочный и устойчивый многослойный плоский эпителий, конечно, лучше приспособлен к выживанию (даже при воздействии на него твердыми камнями). Однако многие качества естественной выстилки (секреция слизи, обеспечение скольжения желчи, мочи, герметичность и др.) в зонах эпидермизации утрачиваются. Поэтому в большинстве случаев такая метаплазия сопровождается осложнениями. Более того, если факторы, предрасполагающие к метаплазии, продолжают действовать, то с течением времени они могут привести к малигнизации ткани. Существует множество форм рака с признаками метаплазии (плоскоклеточный рак бронха, мочевого пузыря, молочной железы и др.). До настоящего времени нет четких представлений о том, когда происходит метаплазия - до начала канцерогенеза (развития злокачественной опухоли) или на каком-то его этапе.

Некоторые исследователи допускают возможность метаплазии многослойного плоского эпителия в однослойный цилиндрический, секретирующий муцины (слизь). Так, на влагалищной порции шейки матки среди эпидермоидной выстилки могут появляться островки однослойного железистого эпителия. Этот процесс называется псевдоэрозией шейки матки, или эндоцервикозом. Аналогичное замещение может происходить в многослойном плоском эпителии дистальной трети пищевода при рефлюксном эзофагите и пищеводе Барретта, когда "не на месте" оказывается эпителий желудка и даже кишки.

Более сложным представляется адаптационный характер метаплазии в мезенхимальных тканях. Описано, как клетки волокнистой соединительной ткани при различных вариантах хронического воспаления и опухолей трансформируются в хондробласты или остеобласты, вырабатывая хрящ либо кость там, где в норме этого не должно быть. Например, известна очаговая оссификация стромы переходно-клеточного рака мочевого пузыря или хромофобного почечно-клеточного рака. Биологический смысл этого процесса не всегда ясен. Обратного процесса, т. е. перехода хряща или кости в волокнистую строму, никто не наблюдал.

Полагают, что в основе метаплазии лежит изменение генетической программы дифференцировки на уровне стволовых клеток в эпителиях или недифференцированных клеток в соединительной ткани. Стимулами для подобных изменений могут служить различные биохимические субстанции, витамины и факторы роста. Например, ретиноиды, производные ре-тиноевой кислоты (витамин А), известны как регуляторы роста и дифференцировки клеток, в частности в ходе эмбриогенеза. Факторы морфогенеза кости (из семейства ТФРр 1) вызывают оссальную дифференцировку (в направлении костной ткани) мезенхимальных клеток in vivo и in vitro . Определенные цитостатические препараты, используемые в онкологии, прерывают метилирование ДНК и могут трансформировать ме-зенхимальные клетки одного типа (фибробласты) в другой (хондроциты). Дальнейшее изучение функции генов тканевой специфичности и дифференцировки несомненно поможет расшифровке такого распространенного патологического изменения, как метаплазия.

3. План занятия

Макропрепараты

1. Изучить крупноочаговый кардиосклероз по макроскопической картине. Описать макропрепарат "Крупноочаговый кардиосклероз". Обратить внимание на локализацию, размеры, цвет и форму очага поражения, толщину стенки и состояние окружающего миокарда.

2. Изучить гипертрофию сердца по макроскопической картине. Описать макропрепарат "Гипертрофия сердца". Обратить внимание на размеры сердца, толщину стенки предсердий и желудочков, объем основных и трабекулярных мышц, размеры полостей, консистенцию и цвет миокарда.

3. Изучить железистую гиперплазию слизистой оболочки матки по макроскопической картине. Описать макропрепарат "Железистая гиперплазия слизистой оболочки матки". Обратить внимание на размеры матки, толщину и цвет слизистой оболочки.

4. Изучить бурую атрофию печени по макроскопической картине. Описать макропрепарат "Бурая атрофия печени". Обратить внимание на размеры и цвет печени, состояние ее переднего края.

5. Изучить почку при гидронефрозе по макроскопической картине. Описать макропрепарат "Гидронефроз". Обратить внимание на размеры почки, просвет лоханки и чашечек, толщину паренхимы, локализацию камня.

Микропрепараты

1. Изучить грануляционную ткань по микроскопической картине . Описать микропрепарат "Грануляционная ткань" (окраска гематоксилином и эозином). Обратить внимание на количество и особенности сосудов, назвать клетки грануляционной ткани.

2. Изучить крупноочаговый кардиосклероз по микроскопической картине. Описать микропрепарат "Крупноочаговый кардиосклероз" (окраска гематоксилином и эозином, пикрофуксином). Обратить внимание на форму и строение очага поражения, состояние прилежащих к нему миокардиоцитов, а также на разницу в цвете очага поражения и миокардиоцитов при окраске пикрофуксином.

3. Изучить гипертрофию миокарда по микроскопической картине. Описать микропрепарат "Гипертрофия миокарда" (окраска гематоксилином и эозином). Обратить внимание на размеры миокардиоцитов, размеры и гиперхромию ядер, количество стромы.

4. Изучить железистую гиперплазию слизистой оболочки матки по микроскопической картине. Описать микропрепарат "Железистая гиперплазия слизистой оболочки матки" (окраска гематоксилином и эозином). Обратить внимание на толщину эндометрия, количество и форму желез, количество клеточных элементов в железистом эпителии и строме.

5. Изучить бурую атрофию печени по микроскопической картине. Описать микропрепарат "Бурая атрофия печени" (окраска гематоксилином и эозином). Обратить внимание на размеры гепатоцитов и их ядер, локализацию и цвет пигмента, ширину синусоидов.

6. Изучить почку при гидронефрозе по микроскопической картине. Описать микропрепарат "Гидронефроз" (окраска гематоксилином и эозином). Обратить внимание на толщину паренхимы, состояние клубочков, канальцев и стромы почки.

7. Изучить метаплазию эпителия бронха по микроскопической картине. Описать микропрепарат "Метаплазия эпителия бронха" (окраска гематоксилином и эозином). Обратить внимание на состояние эпителия слизистой оболочки бронха, изменения в стенке бронха.

Электроннограммы

1. Изучить стадии компенсации и декомпенсации гипертрофии миокарда с помощью электронной микроскопии. Описать электроннограммы "Гипертрофия миокарда в стадии компенсации и декомпенсации". Обратить внимание на количество, размеры, состояние крипт и матрикса митохондрий, жировые включения в цитоплазме.

Ситуационные задачи
Ситуационная задача № 1

Больной Д., 60 лет, курильщик, длительно болел гипертонической бо­лезнью и поступил в больницу с признаками острого нарушения мозгового кровообращения. Через 6 сут скончался от кровоизлияния в головной мозг. В клинике выявлены расширение границ сердца влево, отеки. При вскры­тии трупа обнаружено кровоизлияние в головной мозг, а также отмечено, что масса сердца 420,0 г, толщина стенки левого желудочка 2,0 см, полости сердца расширены, миокард дряблый, глинистого вида. В серозных полос­тях скопление светлой прозрачной жидкости. В бронхах вязкая мокрота, слизистая оболочка мутная.

Вопросы к ситуационной задаче № 1

1. Какой патологический процесс обнаружен при изучении сердца? Что явил ось причиной развития этого процесса? Оцените функциональное со­стояние миокарда?

2. Дайте микроскопическую характеристику процесса, обнаруженного при исследовании сердца. Какой окраской можно воспользоваться для оценки состояния миокарда?

3. Дайте ультраструктурную характеристику процесса, обнаруженного при исследовании сердца. Какие стадии можно выделить в течение этого процесса, назовите их ультраструктурные признаки.

4. Какой патологический процесс можно обнаружить при микроскопи­ческом изучении бронхов?

5. Приведите примеры подобных изменений в других органах. Какое клиническое значение имеет данный общепатологический процесс?

Ситуационная задача № 2

Больная Е., 72 лет, страдала раком желудка IV стадии и скончалась от кахексии. На вскрытии в антральном отделе желудка обнаружена опухоль, в печени единичные метастазы, в лимфатических узлах и легких - множе­ственные метастазы рака.

Вопросы к ситуационной задаче № 2

1. Назовите общепатологический процесс, соответствующий понятию «кахексия», дайте определение и классификацию этого процесса, приведи­те примеры.

2. В каких органах и тканях можно найти изменения, характерные для кахексии, назовите их, опишите соответствующие макропрепараты, объяс­ните особенности внешнего вида.

3. Назовите основные причины местной атрофии.

4. Дайте характеристику биохимических механизмов, лежащих в основе атрофии.
Ситуационная задача № 3

Больная Ж., 38 лет, обратилась к врачу с жалобами на частые, нерегу­лярные, чрезмерно обильные маточные кровотечения. При обследовании яичников обнаружены кисты. Кроме того, больная нерегулярно принимала пероральные контрацептивы.

Вопросы к ситуационной задаче № 3

1. Какой патологический процесс можно заподозрить у пациентки и как установить диагноз?

2. Опишите макроскопические и микроскопические изменения эндо­метрия, которые можно выявить в данном случае.

3. Объясните возможные причины возникновения патологического про­цесса в эндометрии в данном случае.

4. Клиническое значение данного патологического процесса, прогноз.
ВОПРОСЫ ТЕСТОВОГО КОНТРОЛЯ:

1. Компонент ткани, необходимой для правильной (завершенной) регенерации эпидермиса и эпителия внутренних органов:

а) кровеносные сосуды,

б) лимфатические сосуды,

в) базальная мембрана,

г) нервные волокна,

д) стволовые клетки.

Выбрать один правильный ответ

2. Процесс реализации генетически обусловленной программы формирования специализированного фенотипа:

а) пролиферация,

б) метаплазия,

в) гиперплазия,

г) дифференцировка.

3. По отношению к клеточному циклу клетки разных тканей делятся на:

а) лабильные,

б) мобильные,

в) стабильные,

г) неизмененные.

Выбрать один правильный ответ

4. Популяция или линия однопрофильных (дифференцированных в одном и том же направлении) клеток, потомков одной стволовой клетки, образует:

б) дифферон,

в) ткань.
Выбрать все правильные ответы

5. Нейроэндокринные клетки осуществляют:

а) экспрессию предшественников аминов,

б) декарбоксилирование солей серебра,

в) поглощение предшественников аминов,

г) экспрессию солей серебра,

д) декарбоксилирование предшественников аминов.
Выбрать все правильные ответы

6. Покоящиеся (стабильные) клетки:

а) гепатоциты,

б) фибробласты,

в) клетки уротелия мочевого пузыря,

г) эндотелиальные клетки,

д) нейроны.
Выбрать все правильные ответы

7. Неделящиеся (перманентные) клетки:

а) клетки эпидермиса,

б) нейроны,

в) клетки эпителия почечных канальцев,

г) каемчатые энтероциты,

д) кардиомиоциты.
Установить соответствие
8. Клетки: Способность к пролиферации:

1) эпидермиса, а) лабильные,

2) кардиомиоциты, б) стабильные,

3) костного мозга, в) неизмененные,

4) нейроны,

5) гепатоциты,

6) фибробласты.

Ответы: 1,2,3,4,5,6.
Выбрать все правильные ответы

9. Функции циклинкиназных комплексов:

а) фосфорилирование белков, участвующих в репликации ДНК,

б) формирование митотического веретена,

в) продукция интегринов,

г) продукция кадгеринов,

д) продукция селектинов.
Выбрать все правильные ответы

10. Эпидермальный фактор роста:

а) является митогеном для эпителиальных клеток,

б) является митогеном для фибробластов,

в) синтезируется эозинофилами,

г) обнаруживается только в желудочно-кишечном тракте,

д) является митогеном для эпителиоидных клеток.
Выбрать все правильные ответы

11. Фибронектин:

а) низкомолекулярный гликопротеин,

б) вырабатывается многими клетками,

в) важнейший адгезивный гликопротеин,

г) обеспечивает тургор мягких тканей.

Выбрать все правильные ответы

12. Ламинин:

а) гликопротеин базальных мембран,

б) важнейший адгезивный гликопротеин,

в) крупномолекулярный гликопротеин,

г) стимулятор ангиогенеза.

Выбрать один правильный ответ

13. Повышение числа клеток в органе или ткани, приводящее к увеличению объема органа или ткани:

а) гипертрофия,

б) гиперфункция,

в) гиперплазия.
Выбрать все правильные ответы

14. К физиологической гиперплазии относятся:

а) увеличение в 10 раз по сравнению с исходной толщины эндометрия в пролиферативной фазе менструального цикла,

б) увеличение объема железистых структур и количества гландулоцитов в молочной железе при беременности,

в) компенсаторное возмещение гепатоцитов в зоне гепатэктомии,

г) утолщение соединительной ткани и увеличение числа фибробластов при избыточной фиброплазии в ходе формирования рубца,

д) обильная пролиферация фибробластов, эндотелия и гладкомышечных клеток при репарации.

Выбрать один правильный ответ

15. Возможность гиперплазии в клеточной популяции определяется ее способностью к:

а) синтезу факторов роста,

б) синтезу ДНК,

в) дифференцировке,

г) продукции цитокинов.

Выбрать все правильные ответы

16. Морфологические проявления гипертрофии:

а) гранулы липофусцина в цитоплазме,

б) гиперхромия,

в) вакуолизация цитоплазмы,

г) увеличение объема клеток.

Выбрать один правильный ответ

17. Атрофия клеток и ткани сопровождается накоплением:

а) гемосидерина,

б) липопротеинов,

в) меланина,

г) липофусцина.

Выбрать все правильные ответы

18. Исходы железистой гиперплазии эндометрия:

а) атрофия эндометрия,

б) обратное развитие,

в) метаплазия эндометрия,

г) малигнизация.

Выбрать все правильные ответы

19. Патологическая гипертрофия возможна в:

а) головном мозге,

б) сердце,

в) легких,

г) селезенке,

д) мочевом пузыре.

Выбрать один правильный ответ

20. Уменьшение в объеме клеток, тканей и органов, сопровождающееся снижением их функции:

а) гипоплазия,

б) атрофия,

в) агенезия.

Выбрать все правильные ответы

2 1. Причины атрофии:

а) гормональная стимуляция,

б) прекращение гормональной стимуляции,

в) давление на ткань,

г) недостаточное кровоснабжение,

д) недостаточная функциональная нагрузка,

е) старение.

Выбрать все правильные ответы

22. При кахексии отмечаются:

а) плоскоклеточная метаплазия бронхов,

б) бурая атрофия миокарда,

в) гидронефроз,

г) липофусциноз печени,

д) атрофия коры головного мозга.

Выбрать один правильный ответ

23. Замещение одной дифференцированной ткани на другую дифференцированную ткань в пределах одного гистиона:

а) трансформация,

б) дисплазия,

в) метаплазия,

г) анаплазия.

Выбрать все правильные ответы

24. Эпидермизация встречается при:

а) хроническом бронхите,

б) дефиците витамина А,

в) эндоцервикозе,

г) крупозной пневмонии.

Выбрать все правильные ответы

25. К причинам метаплазии относят:

а) недостаточную функциональную нагрузку,

б) хроническое воспаление,

в) дефицит витамина А,

г) нарушение баланса половых гормонов,

д) нарушение иннервации.

1. 
   Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. – Изд.4-е. – М.: Литтерра, 2010 г.
2. 
   Пальцев М.А., Зайратьянц О.В., Кононов А.В., Рыбакова М.Г. Руководство к практическим занятиям по патологической анатомии для стоматологических факультетов. – М.: Медицина. – 2009 г.
3. 
   Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия: Учебник, Т.1,2 (ч.1,2). – М.: Медицина, 2005 г.
4. 
   Патологическая анатомия. Курс лекций./Под ред.В.В.Серова, М.А.Пальцева. – М.: Медицина, 1998 г.
5. 
   Атлас по патологической анатомии. Под ред. Зайратьянца О.В. – Москва. – ГЭОТАР-Медиа. – 2010.
6. 
   Атлас по патологической анатомии. Под ред.М.А.Пальцева. – М.: Медицина, 2003 г.
7. 
   Патология: Руководство / Под ред. Пальцева М.А., Паукова В.С., Улумбекова Э.Г. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.
8. 
   Патология в 2-х томах: учебник /под ред. М.А.Пальцева, В.С.Паукова – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010 (режим доступа: ЭБФ «Консультант студента».

ВВЕДЕНИЕ. Целью данного реферата является сравнение двух процессов - процесса злокачественного перерождения ткани и процесса репаративной регенерации. На первый взгляд в них нет ничего общего, хотя наверняка это не так. Мой реферат будет состоять из трех частей - в первой и второй частях я опишу сущность процессов репарации и онкогенеза, влияющие на эти процессы факторы, некоторые основные понятия связанные с этими явлениями. В последней, третьей части я попытаюсь сравнить некоторые явления и процессы, имеющие место быть в том или другом случае. Начать следует с основных понятий: «РЕГЕНЕРАЦИЯ (позднелатинское regeneratio – возрождение, восстановление) – обновление структур организма в процессе жизнедеятельности и восстановление структур, утраченных в результате патологических процессов. Различают физиологическую и репаративную регенерацию. Физиологическая регенерация – непрерывное обновление структур на клеточном (смена клеток крови, эпидермиса, печени и д.р.) и внутриклеточном (обновление клеточных органелл) уровнях, благодаря чему обеспечивается функционирование органов и тканей. Репаративная регенерация – процесс ликвидации структурных повреждений после действия патогенных факторов. В ее основе лежат такие же механизмы, как и при физиологической регенерации, она отличается лишь большей интенсивностью проявлений. Репаративную регенерацию, в процессе которой восстанавливается ткань, идентичная погибшей, называется полной, или реституцией. В ряде случаев в результате репаративной регенерации в зоне повреждения образуется не специфическая для данного органа ткань, а рубец – неполная регенерация или субституция. При некоторых состояниях организма (гиповитаминозе, истощении и д.р.) течение репаративной регенерации бывает затяжным, качественно извращенным (сопровождается образованием длительно незаживающих язв, формирование ложного сустава и д.р.), то есть наблюдается патологическая регенерация. Процесс регенерации происходит на всех уровнях – органном, тканевом, клеточном, внутриклеточном. Осуществляется он путем деления клеток, обновления внутриклеточных структур и их размножения. ОНКОГЕНЕЗ представляет собой длительный и многостадийный процесс, состоящий из совокупности событий, которые в экспериментальных моделях разделяют на стадии инициации, промоции и прогрессии. Хотя концепция многостадийности онкогенеза была разработана исходя из результатов опытов с использованием лабораторных животных, считается, что у человека опухолевый процесс развивается подобным образом. Согласно существующим представлениям, неопластическое перерождение ткани может происходить в результате генетических изменений в одной клетке, которая в результате митотического деления дает начало клону клеток, имеющих трансформированный фенотип. Эти клетки претерпевают множественные изменения, прежде чем стать опухолевыми, и каждая из стадий онкогенеза характеризуется определенными фенотипическими, генотипическими и биохимическими особенностями. РАКОВОЕ ПЕРЕРОЖДЕНИЕ. ОНКОГЕНЫ, ПРОТООНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ. Во всех нормальных клетках есть гены, близкие по структуре к вирусным онкогенам, они были названы протоонкогенами. Эти гены регулируют нормальное поведение клетки – ее ответ на ростовые факторы, на гормоны, нормальный темп и «расписание» делений. Протоонкогены находятся под тщательным и жестким контролем других генов. Мутации протоонкогенов выводят их из-под воздействия контролирующих генов, делают их автономными. Как правило, воздействие различных канцерогенных факторов приводит к постоянной активности протоонкогена. Так хромосомные транслокации ведут к тому, что потоокоген попадает под контроль постоянно действующего в данной ткани гена, и он работает непрерывно, не давая клетке выйти из цикла делений (myc), или посылая непрерывные сигналы с мембраны в ядро(ras) , или приводя к синтезу ростовых факторов, посылающих для той же клетки сигналы к делению (аутокринная стимуляция). Канцерогенные вещества и облучение обладают высокой мутагенной активностью, они вызывают изменения во многих генах, в том числе и в протоонкогенах. Эти мутации могут вести либо к нарушению регуляции протоонкогена, и тогда он выходит из-под контроля, либо к изменению свойств белка, контролируемого этим геном. Мутировавшие онкогены могут вызывать синтез онкобелка с измененными свойствами, и этот белок вызывает уже те процессы, которые определяют характерное асоциальное поведение клетки. Итак, общим звеном в возникновении опухолей является онкоген, внесенный в клетку вирусом, или возникший из протоонкогена, а результате мутации, или выведенной из-под контроля сдерживающих генов хромосомной транслокации. Но в последние годы найдено еще одно звено, по-видимому, наиболее общее звЕно канцерогенеза – гены-супрессоры опухолей, подавляющие активность онкогенов. Главный представитель антионкогенов - р53 , названный по продукту от р-protein, и 53 – тк вес 53000 дальтон. Было показано, что накопление продуктов нормального гена р53 останавливает прохождение клеткой митотического цикла на границе G1 и S . в результате поврежденная клетка не может удвоить поврежденную ДНК и передать геном своим клеткам-потомкам при делении. У клетки есть спец ферменты, ремонтирующие испорченную ДНК. Если через какое-то время повреждение исправлено, то вызванный р53 блок деления снимается, и клетка может вновь размножаться. Если повреждение ДНК не исправлено, тор53 включает программу апоптоза. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК. Самой характерной биологической особенностью опухолевых клеток является их автономность – независимость темпа размножения и других проявлений их жизнедеятельности от внешних воздействий (по отношению к клеткам), изменяющих и регулирующих жизнь нормальных клеток. Неправильно считать автономность абсолютной, понимать ее как полную независимость опухоли - любое новообразование сохраняет ту или иную степень зависимости от воздействующих на него факторов. Также признаком многих, особенно злокачественных, опухолей я является анаплазия ткани, возвращение ее к более примитивному типу. Для морфологической анаплазии характерна утрата опухолевой тканью особенностей, характерных для исходных дифференцированных тканей. Степень анаплазии может нарастать в ходе развития опухолей. Наряду с морфологической анаплазией можно говорить о функциональной анаплазии – частичной или полной утрате опухолевой тканью способности выполнять специфические функции, характерные для соответствующей нормальной ткани: секреторные, сократительные и т.д.. Биохимическая анаплазия проявляется в исчезновении из опухолевых клеток части, или всех специфических ферментов, характерных для исходных клеток. Так, в клетках анаплазированных гепатом не выявляются многие ферменты, специфические для нормальной печеночной клетки. Наряду с исчезновением белков, характерных для ткани взрослого животного, в некоторых типах опухолей возобновляется синтез белков, специфичных для эмбриона. Наиболее ярким примером является возобновление синтеза эмбрионального альфа-фетопротеина клетками гепатом человека и животных. Иммунологическая анаплазия проявляется в исчезновении из опухолевых клеток ряда антигенов, типичных для нормальных клеток того же типа (антигенное упрощение). Инвазивный рост – способность опухолевой ткани врастать в окружающие ткани и, разрушая, замещать их. Это – характерная черта злокачественности. Метастазирование также принадлежит к числу наиболее характерных отличительных особенностей злокачественных опухолей. Основными этапами процесса можно считать отделение опухолевых клеток от основного узла и попадание их в кровеносный или лимфатический сосуд, циркуляцию этих клеток в крои, или лимфе, прилипание клеток к сосудистой стенке и образование опухолевого эмбола, выход клеток из сосуда и пролиферацию их с образованием метастатического узла. ОНКОГЕНЕЗ. Инициация онкогенеза - это процесс, в ходе которого химические, физические и биологические агенты изменяют определенные элементы генома клетки-мишени. Для того чтобы изменения, произошедшие во время инициации онкогенеза, закрепились, необходимо, чтобы осуществилась репликация ДНК клетки. Мутации определенных генов могут изменить свойства клеток. Изменения генома в первую очередь затрагивают гены, ответственные за основные жизненно важные функции клеток. Для возникновения рака недостаточно единичной мутации, а необходимы изменения в нескольких (не менее двух) генах, один из которых обеспечивает иммортализацию (бессмертие) клеток, а другой - развитие злокачественного фенотипа. Промоция онкогенеза - это стадия, которая характеризуется увеличением популяции инициированных клеток и дальнейшими изменениями в их геноме под влиянием промоторов канцерогенеза, причем последние могут быть как генотоксическими канцерогенами, так и эндогенными факторами (например, стимуляция гормонами). Так формируется и увеличивается популяция клеток с геномными повреждениями, предшествующими их злокачественному перерождению. При этом возрастает вероятность вторичной мутации в какой-нибудь из клеток в этой популяции, поскольку делящиеся клетки более чувствительны к действию мутагенов. Главная особенность стадии промоции - ее обратимость и наличие концентрационного порога в действии промоторов. Прогрессия онкогенеза - это активная стадия опухолевого процесса, когда пролиферация клона трансформированных клеток приводит к образованию опухоли. Характерные признаки: усиление скорости роста клеток на фоне снижения дифференцировочного потенциала этих клеток, проявление инвазивных свойств и способности к метастазированию, нестабильность генома и хромосомные абберации (изменение числа наборов хромосом или числа отдельных хромосом, перестройки хромосом). Опухолевые клетки обладают преимуществами перед нормальными клетками для роста и выживаемости в одинаковых условиях. Для стадии прогрессии характерны глубинные нарушения уже между опухолью и организмом. В опухолевых клетках немного генов с измененной структурой. Все опухолеспецифические гены проявляются по их измененной экспрессии, приводящей в итоге к опухолевому фенотипу клеток. Обнаружено, что в ответ на повреждение структуры ДНК и другие, стрессовые для клетки воздействия быстро повышается продукция р53, что может вызывать либо остановку клеточного цикла, либо апоптоз, а неспособность белка гена р53 дикого типа транслоцироваться в ядро клетки препятствует функционированию гена в качестве супрессора. Вероятно, именно эта роль белка р53 в качестве "охранника генома" может обьяснить то обстоятельство, что ген р53 наиболее часто изменен в опухолях человека. Несмотря на многочисленные доказательства роли белка р53 в апоптозе, выявлен ряд других генов, активация которых наблюдается во время р53- опосредуемого апоптоза. Кроме того, непонятно каким образом проапоптическое действие белка р53 может реализоваться независимо от транскрипционной активности этого белка или почему в одних случаях р53 вызывает апоптоз, тогда как в других происходит только остановка клеточного цикла. Известно, что при прохождении клетки по циклу в нескольких критических временных точках после проверки правильности реализации генетической программы в ответ на действие как внутриклеточных, так и внеклеточных стимулов клетка может либо завершить митоз, либо остановить клеточный цикл для репарации повреждений, либо включить механизмы апоптоза. Процесс клеточного деления происходит в результате циклической и регулируемой во времени активации специфических ферментов, которые фосфорилируют (и таким образом регулируют) белки, необходимые для прохождения митоза. Эти ферменты, называемые циклинзависимыми киназами (CDK), активируются при связывании с белковым кофактором - циклином, что способствует продвижению клеток по фазам цикла, и ингибируются специфическими белками (CDK- ингибиторами или CDI), что препятствует реализации клеточного цикла Показано, что глюкокортикоидные гормоны, индуцирующие апоптоз, после связывания с соответствующими специфическими рецепторами клеток-мишеней действуют на уровне регуляции экспрессии генов, продукты которых ответственны не только за пролиферацию, но и за апоптоз. Этими продуктами являются с-Myc, циклин D3 и одна из его каталитических субъединиц - cdk 4, а также белки рRb и E2F . Теломераза - клеточный фермент, обеспечивающий восстановление длины теломерного участка хромосомной ДНК, в большинстве клеток нормальных тканей отсутствует. В клетках злокачественных опухолей ген теломеразы активен. Однако, несмотря на то, что экспрессия теломеразы является одним из характерных маркеров злокачественности клеток, сама по себе она не служит причиной возникновения рака, поскольку клетки, трансформированные геном теломеразы, сохраняют нормальный фенотип. Поэтому ингибиторы теломеразы предполагается использовать для ограничения числа циклов деления опухолевых клеток. Факторы роста Факторы роста и контролируемые ими механизмы вызывают неудержимую пролиферацию клеток, их подвижность, инвазивность, ангиогенез и фенотип. ЭФР - эпидермальный фактор роста играет важную роль в регуляции жизнедеятельности нормальных и опухолевых клеток. Вызывает устойчивость к апоптозу. РЭФР - это трансмембранный клеточный рецептор, синтез которого кодируется геном с-erb B1. Установлено, что в ряде опухолей человека в результате амплификации этого гена многократно возрастает синтез вышеупомянутого рецепторного белка. РЭФР состоит из трех основных функционально различных доменов: лигандсвязывающего, трансмембранного и цитоплазматического, обладающего эндогенной протеинкиназной активностью и катализирующего фосфорилирование белков плазматической мембраны, включая и сам рецептор, и белков цитозоля, в основном по остаткам тирозина. Последнему домену отводится важная роль в передаче регуляторного сигнала внутри клеток-мишеней. При амплификации гена с-erb B1 клетка становится более восприимчивой к воздействию ростовых факторов и реагирует на ростстимулирующие субстанции, которые продуцируются интрацеллюлярно. Такой механизм клеточной саморегуляции, известный как аутокринная петля регуляторного роста, выводит процесс роста опухолевых клеток из-под влияния контролирующих систем организма и многими исследователями он рассматривается в качестве промотора канцерогенеза в солидных опухолях человека различной локализации и гистогенеза. В одной клетке-мишени может одновременно активироваться несколько аутокринных петель, гетерогенных по составу лигандов и их рецепторов. ЭФР-подобные цитокины могут стимулировать пролиферацию трансформированных клеток также с помощью паракринного механизма, например, в случае их синтеза нормальными клетками, соседствующими с опухолевым очагом. Учитывая то, что предшественники цитокинов семейства ЭФР локализованы в плазматической мембране клеток, следует иметь в виду и их способность стимулировать пролиферацию сопредельных клеток по юкстакринному механизму, т.е. когда сигнальная молекула фактора роста, обладая физиологической активностью еще находясь в составе плазматической мембраны, может взаимодействовать с клеткой-мишенью. Сосудистая патология является ключевой в прогрессии некоторых опухолей, она характеризуется повышенной проницаемостью сосудов для компонентов плазмы крови и гиперкоагуляцией. К цитокинам, обладающим выраженным ангиогенным действием, относят ФРЭС, основной и кислый ФРФ, инсулиноподобный фактор роста I, фактор роста гепатоцитов, ангиопоэтин, плацентарный фактор роста (ПФР), связываемый гепарином ЭФР, ТФР-бета. Инвазия. Изменения внеклеточного матрикса и базальной мембраны в настоящее время рассматривается в качестве важнейших звеньев инвазии опухолевых клеток. Инвазивный потенциал опухолевой клетки определяется ее способностью активно мигрировать и вызывать частичную деградацию соединительной ткани. Миграция клеток осуществляется за счет их динамического взаимодействия друг с другом и с внеклеточным матриксом. Трансмембранные белки интегрины связывают внеклеточный матрикс с цитоскелетом путем образования специальных белковых комплексов. Лигандами интегринов служат белки внеклеточного матрикса (ламинин, фибронектин), а цитоплазматические участки интегринов соединены с актиновыми филаментами цитоскелета с помощью таких белков, как талин, тензин, актинин-альфа. Таким образом, интегрины опосредуют двунаправленную передачу регуляторных сигналов из клетки в клетку. С цитоплазматическими доменами интегринов может взаимодействовать протеинкиназа ILK(integrin-linked kinase), активность, которой стимулируется после прикрепления клеток к внеклеточному матриксу. Другой класс трансмембранных белков, участвующих в образовании контактов между цитоскелетными структурами клеток - кадгедрины. Они связываются с микрофиламентами, микротрубочками и промежуточными филаментами с помощью специальных адапторных белков. При снижении экспрессии кадгедринов значительно ослабляется межклеточная адгезия и адгезия к белкам внутриклеточного матрикса, что определяет способность опухолевых клеток к инвазии. Cпособность опухолевых клеток при инвазии в окружающие ткани вызывать частичную деградацию соединительнотканных структур реализуется за счет активности ряда протеиназ: цистеиновых, сериновых, аспарагиновых и металлопротеиназ. Последние относятся к семейству, включающему следующие эндопептидазы: коллагеназу, желатиназу и стромилизины. Активность протеиназ регулируется специфическими эндогенными ингибиторами, например, тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP) или ингибиторами активатора плазминогена (PAI). При инвазии и миграции опухолевых клеток отмечено координированное действие интегринов не только с металлопротеиназами, но и с активатором плазминогена урокиназного типа (URA), который является сериновой протеиназой. РЕПАРАТИВНАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ. Репаративная регенерация включает в себя процессы распада поврежденных клеток, дедифференцировки жизнеспособных клеток и их последующей пролиферацией (при наличие столовых клеток способность пролиферировать получают именно они), вторичную дифференцировку, установление межклеточных связей (интеграцию). При поранении и разрушении элементов ткани рядом с ними находится зона деградации, далее следует реактивная зона, где клеточные элементы не повреждены, именно в этой зоне начнется пролиферация клеток в раневой очаг. Разрушенная часть сразу же наполняется большим количеством лейкоцитарных элементов – это воспаление. В реактивной зоне начинается частичная деградация элементов ткани, которые в норме являются высокоспецифичными клетками не способными к делению. После дедифференцировки эти клетки начинают активно пролиферировать, и все большее количество клеток высаживается в зону поражения. Достаточную роль в этом процессе и его контроле играет внеклеточный матрикс или ВКМ, а также matrix metalloproteinases или ММР. В качестве примера этого влияния я приведу процесс заживления ран кожи. Контроль во время ремодулирования ВКМ ведет к дифференцировки и редифференцироке (а). В нормальном эпидермисе клетки расположены на базальной мембране, которая отделяет их от подлежащей стромы(серая) ВКМ.(b) Ранение: кератиноциты взаимодействуют с нативным коллагеном I и индуцируют экспрессию ММР-1ю (с) Миграция: ММР-1 деградирует фибриллярный коллаген, чтобы открыть скрытые сайты и индуцировать миграцию. (d) Локальная деградация внутри, фибринового, сгустка вносит свой вклад в миграцию кератиноцитов. (е) Синтез базальной мембраны супрессирует экспрессию. ММР- 1. (а) Даминин-5 (LM-5) ремодулирует с помощью плазмина индуцирует образование гемидесмосом и стабилизирует эпителиальные взаимодействия с базальной мембраной. Базальные кератиноциты располагаются на базальной мембране. Вследствие повреждения запускается цепь событий приводящих к миграции базальных кератиноцитов, которые реэпителизируют рану. Одним из первых изменений является нарушение кератиноцит-ВКМ взаимодействия на раневом крае, где клетки, мигрирующие под базальную мембрану, подвергаются воздействию дермальных коллагенов. В результате взаимодействия фибриллярного коллагена с кератиноцитом?2?1 интегрин быстро запускает экспрессию ММР-1 (collagenase-1), которая затем взаимодействует с активированными рецепторами epidermal growth factor (EGF). ММР-1 денатурирует фибриллярный коллаген I, расщепляя? 1 и?2 цепи в специфических последовательностях распознавания аминокислот, тем самым редуцирует их адгезивную функцию и экспозирует сайты внутрь ВКМ для создания более благоприятной среды для миграции. ММР-7 вовлекается в репарацию легких, но не ММР-1 и ММР-3 (stromelysin-1). Ремоделирование ВКМ необходимо для проведения стоп-сигнала для миграции кератиноцитов и запуска последующей ре-эпителизации. Базальная мембрана под базальными кератиноцитами содержит ламинин-5б который обеспечивает существенную структурную интеграцию с эпидермисом путем связывания гемидесмосом в кератиноцитах с коллаген VII-содержащими якорными фибриллами подлежащего дермиса. Ламинин-5 секретируемый подвижными трансформированными клетками, содержит не подвергшуюся процессингу форму?3 субъединицы, которая неспособна поддерживать сборку гемидесмосом, но пригодна для миграции. Плазминоген связывается с этой субъединицей ламинина и после активации с помощью tissue-type plasminogen activator (tPA) расщепляет ламинин на более короткую форму, которая способствует сборке гемидесмосом и теряет подвижность. Таким образом, ремоделирование ламинина может превращать его из ВКМ белка, который управляет подвижностью, в адгезивную форму, которая способствует дифференцировке. При заживлении ран плазминоген необходим не только для конверсии ламинина, но также и для кератиноцитов, проникающих в фибриновый сгусток, во время их миграторной фазы. Итак продолжим. После фазы сверхактивной пролиферации наступает фаза вторичной диффиренцировки, при которой происходит восстановление нормальной структуры ткани. И последним этапом заживления можно назвать установление клеточных контактов или интеграцию. Вполне можно было бы ограничится такой схемой, но она применима для однородной ткани, где все клетки - одой природы, но в организме гораздо больше тканей, где одновременно существуют разной природы клетки. Таким примером является печень, где наряду с гепатоцитами присутствую клетки соединительно-тканной природы - фибробласты. При повреждении разных типов клеток в одном органе, в норме при регенерации наш организм старается при восстановлении выдержать их исходное соотношение. Однако, если на ту же печень постоянно и часто оказывать какое-то повреждающее воздействие, то преимущество будет у фибробластов, которые пролиферируют быстрее. В этом случае печень зарастает соединительно-тканными рубцами и уже не может выполнять свою функцию (цирроз печени). Также при репарации наблюдается явление прорастания кровеносных сосудов в регенерирующие ткани, в те места, где их в норме быть не должно. Это необходимо для обеспечения прлиферирующих клеток кислородом и другими необходимыми веществами. Репаративная регенерация: 1- протекает локально, 2-начинается после гибели большей, чем обычно массы ткани, 3-фазы «пролиферации» и «дифференцировки» последовательны и коррелированы. Если дефект замещается тканью идентичной ранее бывшей, то такой способ репаративной регенерации относят к ПОЛНОЙ. Если зона дефекта замещается другой тканью (обычно соединительной), то регенерацию называют НЕПОЛНОЙ. При этом возмещение массы и структуры достигается через регенерационную гипертрофию. Как известно, при научном изложении материала нельзя использовать один и тот же термин при описаниях разнокачественных явлений. Термин «пролиферация» исторически закрепился для обозначения одной из фаз воспаления. Отсюда этот термин нельзя использовать при описании регенерации. Именно поэтому в нашей лекции он взят в кавычки. Для фазы регенерации нужно придумать другой термин. Среди частных примеров по разделу репаративной регенерации клиницисту важнее всего разбираться в заживлении ран. Всего описывается четыре способа заживления ран, но наибольшую значимость имеют два: «путем первичного» и «путем вторичного натяжения» ФАКТОРЫ РОСТА. ИНГИБИТОРЫ РОСТА. Регенерация - это сложный процесс на который влияют множество факторов стимулирующих и угнетающих пролиферацию, влияющих на рост, дифференцировку и интеграцию. Ниже изложенные факторы действуют не только в процессе репарации, но и в процессах эмбрионального гистогенеза, при росте тканей в постнатальном развитии. ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ ФАКТОР РОСТА – этот фактор я является одним из самых активных митогенов среди известных полипептидных факторов роста. ЭФР с молекулярной массой 6045 Да, состоит из 53 аминокислотных остатков. Он может играть важную роль в индукции регенерации печени, осуществляя свое регуляторное влияние вместе с другими полипептидными факторами роста, среди которых в первую очередь следует назвать инсулин и гюкагон. ЭФР в комбинации с инсулином и дексамиметазоном стимулирует пролиферацию фибробластов, хондроцитов. На карциному А431 ЭФР влияет достаточно не стандартно – здесь не трансформированный ЭФР является не катализатором, а ингибитором пролиферации. ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ - молекулярная масса мономера - 13259 Да, следует подчеркнуть,

ВВЕДЕНИЕ.

Целью данного реферата является сравнение двух процессов - процесса злокачественного перерождения ткани и процесса репаративной регенерации. На первый взгляд в них нет ничего общего, хотя наверняка это не так.

Мой реферат будет состоять из трех частей - в первой и второй частях я опишу сущность процессов репарации и онкогенеза, влияющие на эти процессы факторы, некоторые основные понятия связанные с этими явлениями. В последней, третьей части я попытаюсь сравнить некоторые явления и процессы, имеющие место быть в том или другом случае.

Начать следует с основных понятий:

«РЕГЕНЕРАЦИЯ (позднелатинское regeneratio – возрождение, восстановление) – обновление структур организма в процессе жизнедеятельности и восстановление структур, утраченных в результате патологических процессов. Различают физиологическую и репаративную регенерацию.

Физиологическая регенерация – непрерывное обновление структур на клеточном (смена клеток крови, эпидермиса, печени и д.р.) и внутриклеточном (обновление клеточных органелл) уровнях, благодаря чему обеспечивается функционирование органов и тканей.

Репаративная регенерация – процесс ликвидации структурных повреждений после действия патогенных факторов. В ее основе лежат такие же механизмы, как и при физиологической регенерации, она отличается лишь большей интенсивностью проявлений. Репаративную регенерацию, в процессе которой восстанавливается ткань, идентичная погибшей, называется полной, или реституцией. В ряде случаев в результате репаративной регенерации в зоне повреждения образуется не специфическая для данного органа ткань, а рубец – неполная регенерация или субституция. При некоторых состояниях организма (гиповитаминозе, истощении и д.р.) течение репаративной регенерации бывает затяжным, качественно извращенным (сопровождается образованием длительно незаживающих язв, формирование ложного сустава и д.р.), то есть наблюдается патологическая регенерация.

Процесс регенерации происходит на всех уровнях – органном, тканевом, клеточном, внутриклеточном. Осуществляется он путем деления клеток, обновления внутриклеточных структур и их размножения.

ОНКОГЕНЕЗ представляет собой длительный и многостадийный процесс, состоящий из совокупности событий, которые в экспериментальных моделях разделяют на стадии инициации, промоции и прогрессии . Хотя концепция многостадийности онкогенеза была разработана исходя из результатов опытов с использованием лабораторных животных, считается, что у человека опухолевый процесс развивается подобным образом. Согласно существующим представлениям, неопластическое перерождение ткани может происходить в результате генетических изменений в одной клетке, которая в результате митотического деления дает начало клону клеток, имеющих трансформированный фенотип. Эти клетки претерпевают множественные изменения, прежде чем стать опухолевыми, и каждая из стадий онкогенеза характеризуется определенными фенотипическими, генотипическими и биохимическими особенностями.

РАКОВОЕ ПЕРЕРОЖДЕНИЕ.

ОНКОГЕНЫ, ПРОТООНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ.

Во всех нормальных клетках есть гены, близкие по структуре к вирусным онкогенам, они были названы протоонкогенами. Эти гены регулируют нормальное поведение клетки – ее ответ на ростовые факторы, на гормоны, нормальный темп и «расписание» делений. Протоонкогены находятся под тщательным и жестким контролем других генов. Мутации протоонкогенов выводят их из-под воздействия контролирующих генов, делают их автономными. Как правило, воздействие различных канцерогенных факторов приводит к постоянной активности протоонкогена. Так хромосомные транслокации ведут к тому, что потоокоген попадает под контроль постоянно действующего в данной ткани гена, и он работает непрерывно, не давая клетке выйти из цикла делений (myc), или посылая непрерывные сигналы с мембраны в ядро(ras) , или приводя к синтезу ростовых факторов, посылающих для той же клетки сигналы к делению (аутокринная стимуляция). Канцерогенные вещества и облучение обладают высокой мутагенной активностью, они вызывают изменения во многих генах, в том числе и в протоонкогенах. Эти мутации могут вести либо к нарушению регуляции протоонкогена, и тогда он выходит из-под контроля, либо к изменению свойств белка, контролируемого этим геном. Мутировавшие онкогены могут вызывать синтез онкобелка с измененными свойствами, и этот белок вызывает уже те процессы, которые определяют характерное асоциальное поведение клетки.

Итак, общим звеном в возникновении опухолей является онкоген, внесенный в клетку вирусом, или возникший из протоонкогена, а результате мутации, или выведенной из-под контроля сдерживающих генов хромосомной транслокации. Но в последние годы найдено еще одно звено, по-видимому, наиболее общее звЕно канцерогенеза – гены-супрессоры опухолей, подавляющие активность онкогенов. Главный представитель антионкогенов - р53 , названный по продукту от р-protein, и 53 – тк вес 53000 дальтон.

Было показано, что накопление продуктов нормального гена р53 останавливает прохождение клеткой митотического цикла на границе G1 и S . в результате поврежденная клетка не может удвоить поврежденную ДНК и передать геном своим клеткам-потомкам при делении. У клетки есть спец ферменты, ремонтирующие испорченную ДНК. Если через какое-то время повреждение исправлено, то вызванный р53 блок деления снимается, и клетка может вновь размножаться. Если повреждение ДНК не исправлено, тор53 включает программу апоптоза.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК.

Самой характерной биологической особенностью опухолевых клеток является их автономность – независимость темпа размножения и других проявлений их жизнедеятельности от внешних воздействий (по отношению к клеткам), изменяющих и регулирующих жизнь нормальных клеток. Неправильно считать автономность абсолютной, понимать ее как полную независимость опухоли - любое новообразование сохраняет ту или иную степень зависимости от воздействующих на него факторов.

Также признаком многих, особенно злокачественных, опухолей я является анаплазия ткани, возвращение ее к более примитивному типу.

Для морфологической анаплазии характерна утрата опухолевой тканью особенностей, характерных для исходных дифференцированных тканей. Степень анаплазии может нарастать в ходе развития опухолей.

Наряду с морфологической анаплазией можно говорить о функциональной анаплазии – частичной или полной утрате опухолевой тканью способности выполнять специфические функции, характерные для соответствующей нормальной ткани: секреторные, сократительные и т.д

Биохимическая анаплазия проявляется в исчезновении из опухолевых клеток части, или всех специфических ферментов, характерных для исходных клеток. Так, в клетках анаплазированных гепатом не выявляются многие ферменты, специфические для нормальной печеночной клетки.

Наряду с исчезновением белков, характерных для ткани взрослого животного, в некоторых типах опухолей возобновляется синтез белков, специфичных для эмбриона. Наиболее ярким примером является возобновление синтеза эмбрионального альфа-фетопротеина клетками гепатом человека и животных.

Регенеранты и репаранты

Нормальная жизнедеятельность организма сопровождается непрерывным процессом замены отмирающих клеток и тканей, получившим название физиологической регенерации. Разные ткани отличаются по способности к восстановлению (регенерации), которая тем выше, чем большую роль играет физиологическая регенерация в структуре и функционировании ткани. Клетки крови, слизистых оболочек ЖКТ, покровного эпителия кожи и др. быстро обновляются и поэтому ткани, которые они формируют, характеризуются высоким потенциалом регенерации. Напротив, у нейронов и мышечных клеток потенциал регенерации минимален (приближается к нулевому). Под влиянием возраста, сопутствующих заболеваний, токсических и экологических факторов, радиации процесс физиологической регенерации может затормаживаться. Аналогичным эффектом обладают некоторые лекарственные средства, в т.ч. иммунодепрессанты, противоопухолевые препараты, кортикостероиды, некоторые антибиотики и НПВС и др. Угнетение процесса физиологической регенерации сопровождается развитием нарушений обменных процессов, возникновением лейко- и тромбоцитопении, анемии, поражением слизистых оболочек, в т.ч. ЖКТ и др. Лекарственные средства, способные увеличивать скорость и интенсивность физиологической регенерации получили название стимуляторов регенерации или регенерантов.

Восстановление участков тканей и органов, погибших в результате травм, повреждений или дистрофии (интоксикации, гипоксия, инфекции и др.) представляет собой процесс репаративной регенерации. Соответственно, препараты, обладающие способностью стимулировать регенерацию (репаративную регенерацию) - репарантами. В итоге репарации происходит замещение очагов некроза специфической и/или соединительной (имеет самый высокий потенциал регенерации) тканью.

Общий механизм регенеративного действия включает усиление биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, РНК, функциональных и ферментативных клеточных элементов, в т.ч. фосфолипидов мембран, а также стимуляцию редупликации ДНК и деления клеток. Следует заметить, что процесс биосинтеза в ходе как физиологической, так и репаративной регенерации нуждается в субстратном обеспечении (незаменимые амино- и жирные кислоты, микроэлементы, витамины). Кроме этого, процесс биосинтеза белков и фосфолипидов отличается высокой энергоемкостью и его стимуляция требует соответствующего энергообеспечения (энергетические материалы). К таким средствам, субстратно и энергетически обеспечивающим протекание процессов регенерации относятся Актовегин, Солкосерил и др. Эффект этих препаратов зачастую трудно отдифференцировать от собственно регенерирующего.

В соответствии с локализацией действия (и задачами фармакотерапии) стимуляторы регенерации и репарации условно подразделяются на общеклеточные (универсальные) и тканеспецифические. К общеклеточным стимуляторам, действующим на любую регенерирующую ткань, относятся анаболические стероиды (см. Анаболики), нестероидные анаболики - натрия дезоксирибонуклеат (Деринат), метилурацил, инозин и др. (см. Анаболики) и витамины пластического обмена (см. Витамины и витаминоподобные средства).

Тканеспецифические стимуляторы процесса регенерации представляют собой препараты с разным механизмом действия, объединенные в подгруппы по избирательному действию на ту или другую ткань или систему органов. Средства, восстанавливающие образование форменных элементов крови в костном мозге относятся к стимуляторам кроветворения (см. Стимуляторы гемопоэза).

Витамин D (см. Витамины и витаминоподобные средства) и препараты кальция, фосфора и фтора (см. Макро- и микроэлементы), хондроитин-сульфат (Структум), Остеогенон и др. обладают способностью усиливать регенеративные процессы в костной ткани (см. Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани). Восстановительные процессы в хрящевой ткани стимулируют и обеспечивают витамины C, E (см. Витамины и витаминоподобные средства), хондроитин-фосфат (см. Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани) и др. средства. Одной из самых представительных является группа препаратов - стимуляторов регенерации и репарации слизистой оболочки ЖКТ. Эти средства способствуют ускорению процесса заживления эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки ЖКТ. Механизм репаративного действия препаратов этой группы, помимо стимуляции биосинтеза белка и клеточного деления, включает торможение свободно-радикальных реакций и либерации лизосомальных ферментов. Дополнительным фактором, играющим важную роль в проявлении репаративного эффекта, является усиление местного синтеза простагландинов, способных улучшать микроциркуляцию в слизистой оболочке ЖКТ.

К средствам, стимулирующим регенерацию и репарацию слизистой оболочки ЖКТ относятся висмута трикалия дицитрат (Де-нол), даларгин, натрия альгинат, Вентрамин, поливинокс и др. В гастроэнтерологической практике репаранты назначают после достижения ремиссии, при резистентности к обычным методам, в т.ч. в случае длительно нерубцующихся язв и чаще пациентам пожилого возраста.

Наибольшее число препаратов среди тканеспецифических стимуляторов регенерации оказывает влияние на регенерацию и репарацию кожных покровов. Показаниями к применению этих средств являются труднозаживающие раны, трофические язвы, ожоги, пролежни и др. У большинства средств данной группы, в т.ч. содержащих активные вещества из растений, способность стимулировать регенерацию кожи сочетается с другими эффектами: противовоспалительным (мазь окопника и календулы), антиоксидантным (Ревалид), восстановлением баланса свертывающей и противосвертывающей систем крови, улучшением локальной микроциркуляции и трофики кожи (Гепатромбин, ксимедона таблетки и др.) и антибактериальным (поливинокс, гиалуронат цинка, Фитостимулин и др.). Наличие антибактериального действия представляется наиболее значимым, учитывая повышенный риск инфицирования пораженных участков кожи. Основная цель назначения этих препаратов заключается в стимуляции регенерации дермальной и соединительной ткани в области поражения. Однако следует отметить, что заживление с эпителизацией кожных покровов возможно при поверхностных процессах (эрозиях, язвах, ожогах и др.). Более глубокие повреждения кожи заживают с формированием соединительно-тканного рубца.

Регенеративное действие в отношении нейронов оказывают ноотропы (см. Ноотропы (нейрометаболические стимуляторы)), Церебролизин (см. Ноотропы (нейрометаболические стимуляторы)), винпоцетин (см. Корректоры нарушений мозгового кровообращения) и др. Ретиналамин (комплекс полипептидных фракций из сетчатки глаз крупного рогатого скота или свиней) оказывает тканеспецифическое регенерирующее действие на сетчатку глаза.